Izdelki

Z zdravili povzročena poškodba jeter je eden glavnih vzrokov za izčrpavanje zdravil.Sposobnost napovedovanja učinkov kandidatov za zdravila na jetra na podlagi njihovih kemijskih struktur je ključnega pomena za pomoč pri vodenju eksperimentalnih projektov odkrivanja zdravil v smeri varnejših zdravil.V tej študiji smo zbrali nabor podatkov 951 spojin, za katere so poročali, da povzročajo širok spekter učinkov na jetra pri različnih vrstah, vključno z ljudmi, glodalci in neglodalci.Učinki na jetra za ta niz podatkov so bili pridobljeni kot trditveni metapodatki, ustvarjeni iz izvlečkov MEDLINE z uporabo edinstvene kombinacije leksikalnih in jezikovnih metod ter ontoloških pravil.Ta nabor podatkov smo analizirali z uporabo običajnih pristopov keminoformatike in obravnavali več vprašanj v zvezi s skladnostjo učinkov na jetra med vrstami, kemičnimi determinantami učinkov na jetra pri ljudeh in napovedjo, ali je verjetno, da bo določena spojina povzročila učinek na jetra pri ljudeh.Ugotovili smo, da je bila skladnost učinkov na jetra relativno nizka (približno 39-44 %) med različnimi vrstami, kar je povečalo možnost, da je specifičnost vrste odvisna od posebnih značilnosti kemijske strukture.Spojine so bile razvrščene v skupine glede na njihovo kemijsko podobnost in podobne spojine so bile pregledane glede pričakovane podobnosti njihovih profilov učinka na jetra, odvisnih od vrste.V večini primerov so bili opaženi podobni profili za člane istega grozda, vendar so se nekatere spojine pojavile kot odstopanja.Izstopajoči podatki so bili predmet osredotočene regeneracije trditev iz MEDLINE in drugih virov podatkov.V nekaterih primerih so bile ugotovljene dodatne biološke trditve, ki so bile v skladu s pričakovanji na podlagi kemičnih podobnosti spojin.Trditve so bile nadalje pretvorjene v binarne opombe osnovnih kemikalij (tj. učinek na jetra v primerjavi z brez učinka na jetra) in ustvarjeni so bili binarni kvantitativni modeli razmerja med strukturo in aktivnostjo (QSAR), da bi napovedali, ali se pričakuje, da bo spojina povzročila učinke na jetra pri ljudeh.Kljub navidezni heterogenosti podatkov so modeli pokazali dobro napovedno moč, ocenjeno z zunanjimi postopki 5-kratne navzkrižne validacije.Zunanja napovedna moč binarnih modelov QSAR je bila nadalje potrjena z njihovo uporabo na spojinah, ki so bile pridobljene ali preučene po razvoju modela.Kolikor nam je znano, je to prva študija za napovedovanje kemijske toksičnosti, ki je uporabila modeliranje QSAR in druge tehnike keminoformatike za opazovalne podatke, ustvarjene s sredstvi avtomatiziranega rudarjenja besedila z omejenim ročnim urejanjem, kar odpira nove priložnosti za generiranje in modeliranje kemijske toksikologije podatke.