Izdelki

Recipročna translokacija gena ABL1 v gen BCR povzroči izražanje onkogenega fuzijskega proteina BCR-ABL1, ki je značilen za človeško kronično mieloično levkemijo (CML), mieloproliferativno motnjo, ki je veljala za vedno usodno do uvedbe imatinibove družine tirozin kinaze. zaviralci (TKI).Kljub temu sta neobčutljivost matičnih celic KML na zdravljenje s TKI in intrinzična ali pridobljena odpornost še vedno pogosta vzroka za vztrajnost bolezni in napredovanje blastične faze pri bolnikih po začetnih uspešnih terapijah.Tukaj smo raziskali možno vlogo kinaze MAPK15/ERK8 pri avtofagiji, odvisni od BCR-ABL1, ki je ključni proces za levkemogenezo, ki jo povzroča onkogen.V tem kontekstu smo pokazali sposobnost MAPK15, da fizično rekrutira onkogen v avtofagične vezikle, kar potrjuje našo hipotezo o biološko pomembni vlogi te MAP kinaze pri prenosu signala s tem onkogenom.Dejansko smo z modeliranjem signalizacije BCR-ABL1 v celicah HeLa in izkoriščanjem prednosti fiziološko pomembnega modela za človeško CML, tj. celic K562, dokazali, da z BCR-ABL1 inducirano avtofagijo posreduje MAPK15 prek njegove sposobnosti interakcije z družino LC3 beljakovin, na način, odvisen od LIR.Zanimivo je, da nam je uspelo posegati tudi v avtofagijo, ki jo povzroča BCR-ABL1, s farmakološkim pristopom, katerega cilj je zaviranje MAPK15, kar odpira možnost delovanja na to kinazo, da vpliva na avtofagijo in bolezni, odvisne od te celične funkcije.Da bi podprli izvedljivost tega pristopa, smo dokazali, da izčrpavanje endogene ekspresije MAPK15 inhibira celično proliferacijo, odvisno od BCR-ABL1, in vitro, in tvorbo tumorja, in vivo, kar zagotavlja novo "zdravljivo" povezavo med BCR-ABL1 in CML pri ljudeh.