Izdelki

Večina zdravil proti raku ne izkorenini tumorjev, kar povzroči razvoj odpornosti na zdravila in ponovitev bolezni.Hedgehog signalizacija igra ključno vlogo med embrionalnim razvojem, vendar je vključena tudi v razvoj, napredovanje in metastaze raka.Hedgehog receptor Patched (Ptc) je Hedgehog signalni ciljni gen, ki je prekomerno izražen v številnih rakavih celicah.Tukaj prikazujemo povezavo med Ptc in odpornostjo na kemoterapijo ter ponujamo nov vpogled v delovanje Ptc.Ptc se očisti iz plazemske membrane po interakciji z njegovim ligandom Hedgehog ali po obdelavi celic z antagonistom signalizacije Hedgehog ciklopaminom.V obeh primerih smo po inkubaciji celic z doksorubicinom, kemoterapevtikom, ki se uporablja za klinično zdravljenje ponavljajočih se rakov, opazili zaviranje izliva doksorubicina iz fibroblastov, ki se odzivajo na Hedgehog, in povečanje kopičenja doksorubicina pri dveh različnih vrstah raka celične linije, za katere je znano, da izražajo nenormalne ravni signalnih komponent Hedgehog.Z uporabo heterolognega ekspresijskega sistema smo strogo pokazali, da je izražanje človeškega Ptc povzročilo odpornost na zaviranje rasti z več zdravili, od katerih so kemoterapevtiki, kot so doksorubicin, metotreksat, temozolomid in 5-fluorouracil.Odpornost na doksorubicin je bila povezana s funkcijo Ptc, kot je prikazano z uporabo mutacij pri bolnikih z Gorlinovim sindromom, pri katerih je Ptc posredovan učinek na signalizacijo Hedgehog izgubljen.Naši rezultati kažejo, da je Ptc vključen v izliv zdravil in odpornost na več zdravil, in kažejo, da Ptc prispeva k odpornosti rakavih celic na kemoterapijo.