Izdelki

Sigma receptor 1 (σR1) je neopioidni transmembranski protein, ki lahko deluje kot molekularni spremljevalec na endoplazmatskem retikulumu-mitohondrijski membrani.Ligandi za σR1, kot je (+)-pentazocin [(+)-PTZ], zagotavljajo izrazito nevroprotekcijo mrežnice in vivo in in vitro.Pred kratkim smo analizirali retinalni fenotip miši brez σR1 (σR1 KO) in opazili normalno morfologijo in delovanje mrežnice pri mladih miših (5-30 tednov), vendar zmanjšane negativne odzive skotopičnega praga (nSTR), izgubo ganglijskih celic mrežnice (RGC) in motnje aksonov vidnega živca v skladu z notranjo disfunkcijo mrežnice do 1 leta.Ti podatki so nas pripeljali do testiranja hipoteze, da je lahko σR1 kritičen pri preprečevanju kroničnega stresa mrežnice;sladkorna bolezen je bila uporabljena kot model kroničnega stresa. Da bi ugotovili, ali je σR1 potreben za nevroprotektivne učinke (+)-PTZ, smo primarne RGC, izolirane iz miši divjega tipa (WT) in σR1 KO, izpostavili ksantin-ksantin oksidazi (10 µM: 2 mU/ml), da povzroči oksidativni stres v prisotnosti ali odsotnosti (+)-PTZ.Celično smrt so ovrednotili z analizo terminalne deoksinukleotidil transferaze dUTP nick end marking (TUNEL).Da bi ocenili učinke kroničnega stresa na delovanje RGC, smo inducirali sladkorno bolezen pri 3-tedenskih miših C57BL/6 (WT) in σR1 KO z uporabo streptozotocina, da smo dobili štiri skupine: WT nediabetike (WT ne-DB), WT diabetike (WT-DB ), σR1 KO ne-DB in σR1 KO-DB.Po 12 tednih sladkorne bolezni, ko so bile miši stare 15 tednov, so zabeležili intraokularni tlak (IOP), izvedli elektrofiziološko testiranje (vključno z odkrivanjem nSTR) in prešteli število RGC v histoloških rezih mrežnice. Študije in vitro so pokazale, da (+)-PTZ ni mogel preprečiti z oksidativnim stresom povzročene smrti RGC, pridobljenih iz miši σR1 KO, vendar je zagotovil močno zaščito pred smrtjo RGC, pridobljenih iz miši WT.V študijah kroničnega stresa, povzročenega s sladkorno boleznijo, je bil IOP, izmerjen v štirih skupinah miši, znotraj normalnega območja;vendar je prišlo do pomembnega povečanja IOP miši σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmH g) v primerjavi z drugimi testiranimi skupinami (σR1 KO brez DB, WT brez DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).V zvezi z elektrofiziološkim testiranjem so bili nSTR-ji σR1 KO ne-DB miši podobni mišim WT ne-DB pri 15 tednih;vendar so bili bistveno nižji pri miših σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) v primerjavi z drugimi skupinami, vključno predvsem s σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Kot je bilo pričakovano, je bilo število RGC pri miših σR1 KO brez DB podobno kot pri miših WT brez DB po 15 tednih, vendar je bilo pod kroničnim stresom zaradi sladkorne bolezni v mrežnici miši σR1 KO-DB manj RGC. To je prvo poročilo kar nedvoumno kaže, da nevroprotektivni učinki (+)-PTZ zahtevajo σR1.Miši σR1 KO kažejo normalno strukturo in funkcijo mrežnice v mladosti;kadar pa so izpostavljeni kroničnemu stresu zaradi sladkorne bolezni, pride do pospeševanja funkcionalnih pomanjkljivosti mrežnice pri miših σR1 KO, tako da se disfunkcija ganglijskih celic opazi v veliko zgodnejši starosti kot nediabetične miši σR1 KO.Podatki podpirajo hipotezo, da ima σR1 ključno vlogo pri moduliranju mrežničnega stresa in je lahko pomembna tarča za bolezni mrežnice.