Izdelki

mutacije ponavljajoče se kinaze 2 (LRRK2), bogate z evcinom, so najpogostejši znani vzrok za Parkinsonovo bolezen (PD).Klinične značilnosti LRRK2 PD se ne razlikujejo od idiopatske PD, s kopičenjem α-sinukleina in/ali tau in/ali ubikvitina v intranevronskih agregatih.To nakazuje, da je LRRK2 ključ do razumevanja etiologije motnje.Čeprav se zdi, da izguba funkcije ni mehanizem, ki povzroča PD pri bolnikih z LRRK2, ni jasno, kako ta beljakovina posreduje toksičnost.V tej študiji poročamo, da čezmerna ekspresija LRRK2 v celicah in in vivo poslabša aktivnost poti ubikvitin-proteasom in da je to razlog za kopičenje različnih substratov s prekomerno ekspresijo LRRK2.Pokazali smo, da to ni posredovano z velikimi agregati LRRK2 ali sekvestracijo ubikvitina v agregate.Pomembno je, da takšne nenormalnosti niso opažene pri prekomerni ekspresiji sorodnega proteina LRRK1.Naši podatki kažejo, da LRRK2 zavira očistek proteasomskega substrata pred katalitično aktivnostjo proteasoma, kar daje prednost kopičenju beljakovin in tvorbi agregatov.Tako zagotavljamo molekularno povezavo med LRRK2, najpogostejšim znanim vzrokom za PD, in njegovim prej opisanim fenotipom kopičenja beljakovin.