Izdelki

1. Zgodnja T-celična prekurzorska levkemija (ETP-ALL) je podtip človeške levkemije z visokim tveganjem, ki je na molekularni ravni slabo razumljen.Tukaj poročamo o translokacijah, ki ciljajo na transkripcijski faktor ZEB2, ki veže E-box, kot ponavljajočo se genetsko lezijo pri nezrelih/ETP-ALL.Z uporabo mišjega modela pogojne pridobitve funkcije dokazujemo, da trajna ekspresija Zeb2 sproži T-celično levkemijo.Poleg tega ima mišja levkemija, ki jo poganja Zeb2, nekatere značilnosti ekspresijskega podpisa človeškega nezrelega/ETP-ALL gena, kot tudi povečan potencial iniciacije levkemije in aktivirano Janusovo kinazo (JAK)/pretvornike signala in signalizacijo aktivatorjev transkripcije (STAT) prek transkripcijska aktivacija IL7R.Ta študija razkriva ZEB2 kot onkogen v biologiji nezrelega/ETP-ALL in utira pot do predkliničnih študij novih spojin za zdravljenje tega agresivnega podtipa človeškega T-ALL z uporabo našega modela miši, ki ga poganja Zeb2.

2. Pluripotenca, samoobnavljanje in diferenciacija so posebne značilnosti embrionalnih izvornih (ES) celic, s čimer zagotavljajo dragocene perspektive v regenerativni medicini.Razvojni procesi zahtevajo natančno nastavljeno organizacijo, ki jo v glavnem urejajo dobro znane poti JAK/STAT, PI3K/AKT in ERK/MAPK.SPRED (proteini, povezani s Sprouty z domeno EVH1) so bili odkriti kot zaviralci signalne poti ERK/MAPK, medtem ko o njihovih funkcijah v celicah ES in med zgodnjo diferenciacijo do zdaj ni bilo znanega nič. Ustvarili smo SPRED1 in SPRED2 s prekomerno ekspresijo in SPRED2 knockout murine ES celic za analizo funkcij proteinov SPRED v celicah ES in med zgodnjo diferenciacijo.Prekomerna ekspresija SPRED znatno poveča samoobnavljanje in klonogenost mišjih ES celic, medtem ko pomanjkanje SPRED2 zmanjša proliferacijo in poveča apoptozo.Med zgodnjo diferenciacijo v embrioidnih telescih SPRED spodbujajo pluripotentno stanje in zavirajo diferenciacijo, pri čemer je mezodermalna diferenciacija v kardiomiocite precej zakasnjena in zavrta.Stimulacija LIF in rastnega faktorja je pokazala, da SPRED zavirajo aktivacijo ERK/MAPK v mišjih celicah ES.Vendar ni bilo zaznati nobenih učinkov na LIF-inducirano aktivacijo signalne poti JAK/STAT3 ali PI3K/AKT s proteini SPRED. Pokazali smo, da SPRED spodbujajo samoobnovo in zavirajo mezodermalno diferenciacijo mišjih ES celic s selektivno supresijo ERK/ MAPK signalna pot v pluripotentnih celicah.